Группа эволюционной иммуногенетики

О группе

Мы проводим исследования в области сравнительной транскриптомики и эволюции иммунных систем беспозвоночных животных. Эволюционное разнообразие иммунных генов и иммуноассоциированных молекулярных комплексов формирует основу для различных стратегий долгосрочного выживания видов, популяций и отдельных особей. Наши исследования в основном используют данные секвенирования на современных платформах, включают сборку и аннотацию транскриптомов, анализ гомологии белковых последовательностей, их филогении и таксон-специфичных структурных особенностей.

Значительная часть наших исследований посвящена ранней естественной истории врожденной иммунной системы беспозвоночных из обширной и гетерогенной группы Lophotrochozoa (моллюски и черви). Иммунный конфликт этих животных с тканевыми паразитами находится в центре внимания, поскольку они часто являются переносчиками инфекций, опасных для человека и домашних животных. Особое внимание уделяется генетике полиморфных рецепторов патогенов, связанных с ними молекулярных комплексов и соответствующих молекул внутриклеточного проведения сигнала. Целью этих исследований является поиск перспективных генов – кандидатов для углубленного анализа и потенциальной разработки инновационных методов борьбы с паразитозами человека и животных.


Основные результаты и достижения:

Иммунная транскриптомика Caenogastropoda

Мы ввели в практику сравнительной иммунобиологии новую экспериментальную модель для исследований иммунного конфликта хозяина и паразита – долгоживущий морской брюхоногий моллюск литторина (Littorina littorea) и паразитирующие в нем трематоды. Несколько видов этих тканевых паразитов используют L. littorea в качестве первого промежуточного хозяина, преодолевая иммунные реакции моллюска с помощью широкого спектра тактик, радикально отличающихся у разных видов трематод и на разных стадиях развития. Иммунная система литторин достаточно эффективна против инвазии трематодами, и даже успешно обосновавшийся паразит вызывает хроническую иммунную реакцию хозяина. Эта реакция присутствует на низком, но стабильном уровне и может быть вовлечена в отбор наиболее приспособленных клонов паразита.

Жизненные циклы трематод, паразитирующих в моллюске Littorina littorea – основной экспериментальной модели.

Антитрематодный иммунный ответ литторины не является генерализованным, он тканеспецифичен и, в основном, опосредован клеточными, а не гуморальными реакциями. Репертуар иммунных полиморфных рецепторов, распознающих паразита, у L. littorea включает различные секретируемые и мембрана-ассоциированные белки лектиновой природы. У моллюсков такие белки являются основными факторами иммунной дискриминации «свой/чужой».

Сравнительный анализ показал, что характерная уязвимость к трематодным инфекциям у брюхоногих моллюсков в целом объясняется таксон-специфичными особенностями их иммунной системы, отличающейся от представителей других классов моллюсков. В частности, иммунная стратегия двустворчатых моллюсков опирается на менее специфичные клеточные реакции и более генерализованный гуморальный ответ на заражение. Эти различия сформировались в процессе дивергенции Bivalvia и Gastropoda из общего предка и заметны, среди прочего, в таксон-специфичных особенностях комплемент-подобных молекулярных комплексов.

Эволюция и разнообразие комплемент-подобных молекулярных комплексов

Мы проанализировали эволюцию системы комплемента – сложного молекулярного комплекса, выполняющего у человека и других млекопитающих роль моста между врожденным и приобретенным иммунитетом. Поиск орто- и гомологичных генов, кодирующих центральные белки комплекса, обнаружил родственные молекулы в геномах и транскриптомах беспозвоночных животных и позволил сформулировать гипотетическую модель эволюции комплемент-подобных систем.

Обобщенная схема, иллюстрирующая распределение генов прото-комплемента (A) и производных лектинового пути активации комплемента (B) у Lophotrochozoa.

Системы, подобные системе комплемента млекопитающих, основаны на тиоэфирсодержащих белках (TEPs), несущих тиоэфирный (TE) мотив. При активации мотив TE связывается с ближайшими доступными гидроксильными и аминными группами, присутствующими на всех биологических поверхностях, включая патогены. Гипотетический «прото-комплемент«, появившийся у кишечнополостных (Cnidaria), определяется как предковый каскад, обеспечивающий минимальный набор TEP-ассоциированных молекул, необходимых для амплификации TEP, опсонизации чужеродной мишени и её фагоцитоза. У млекопитающих этот каскад представлен тиоэфирным белком C3, сериновой протеазой C2/фактор B (Bf) и клеточными рецепторами комплемента (CR). Гомологи этих молекул обнаружены у беспозвоночных животных, что позволило трассировать важные события дальнейшей эволюции прото-комплемента. На этом пути важной вехой оказалось появление целомических животных, обладающих мезодермой и внутренней полостью тела, наполненной целомической жидкостью (гемолимфой) с многочисленными мобильными клетками (гемоциты, целомоциты). Появление этой новой ткани внутренней среды сопряжено с появлением секреторных распознающих молекул, связанных с прото-комплементом. Первыми из этих молекул были секретируемые в целомическую жидкость C1q-подобные лектины, они расширили спектр, увеличили специфичность распознавания чужеродных мишеней и вошли в состав «античного» иммунного комплекса –следующего этапа эволюции прото-комплемента. Пути и скорость дальнейшей эволюции этой системы в разных таксонах оказались очень различными. Элементы античного комплекса сохранялись в базовых группах животных и были значительно модифицированы или даже исчезали в более специализированных. Основными трендами модификации являются расширение репертуара и увеличение специфичности распознаваемых паттернов, а также приобретение новых молекулярных надстроек – терминальных эффекторных каскадов.

Предложенная модель эволюции прото-комплемента суммирует и в значительной степени упорядочивает разрозненные и фрагментарные данные о структурных и функциональных особенностях иммуноассоциированных молекул, описанных у представителей разных таксонов многоклеточных животных. Более того, она подтверждает перспективность анализа паттерн-распознающих молекул беспозвоночных, как кандидатов для возможной генно-инженерной модификации, направленной на разработку новых инновационных методов контроля опасных инфекций.

Статьи

Gorbushin A / Immune response of a caenogastropod host: A case study of Littorina littorea and its digenean parasites / Developmental and Comparative Immunology 2019 101 : 103465
DOIPubMed
Gorbushin A / Derivatives of the lectin complement pathway in Lophotrochozoa / Developmental and Comparative Immunology 2019 94 : 35-58
DOIPubMed
Gorbushin A / Immune repertoire in the transcriptome of Littorina littorea reveals new trends in lophotrochozoan proto-complement evolution / Developmental and Comparative Immunology 2018 84 : 250-63
DOIPubMed
Skazina M, Gorbushin A / Characterization of the gene encoding a fibrinogen-related protein expressed in Crassostrea gigas hemocytes / Fish Shellfish Immunol 2016 Jul;54 : 586-8
DOIPubMed
Gorbushin A / Membrane Attack Complex/Perforin domain-containing proteins in a dual-species transcriptome of caenogastropoda Littorina littorea and its trematode parasite Himasthla elongata / Fish Shellfish Immunol 2016 54 : 254-6
DOIPubMed
Gorbushin A, Borisova E / Lectin-like molecules in transcriptome of Littorina littorea hemocytes / Developmental and Comparative Immunology 2015 48 : 210-20
DOIPubMed

Руководитель


Сотрудники

Рузин И. М.
Рузин
Игорь Мартынович
к.ф.-м.н.
ведущий научный сотрудник